发现强效的双靶向SOS1/EGFR抑制剂用于治疗前列腺癌
参考文献：Zheng L, Zhang Y, Mei S, Xie T, Zou Y, Wang Y, Jing H, Xu S, Dramou P, Xu Z, Li J, Zhou Y, Niu MM. Discovery of a Potent Dual Son of Sevenless 1 (SOS1) and Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitor for the Treatment of Prostate Cancer. J Med Chem. 2024 May 9;67(9):7130-7145. doi: 10.1021/acs.jmedchem.3c02433.
设计思路：
(1)、EGFR是前列腺癌干预的一个有吸引力的靶点。许多靶向EGFR的小分子药物已经上市，然而据报道，它们对雄激素难治性前列腺癌的单药活性有限；（2）、在前列腺癌细胞中SOS1过表达，是列腺癌的一个有吸引力的治疗靶点，然而，到目前为止，市场上还没有针对SOS1的有效抑制剂；（3）、研究表明SOS1抑制剂与EGFR抑制剂联用具有抗癌协同作，因此设计双靶向SOS1和EGFR抑制剂可能会使前列腺癌的治疗效果更好。
主要结果：
双靶向SOS1/ EGFR化合物的虚拟筛选
首先建立基于EGFR和SOS1的药效团模型，进行基于药效团的对接筛选，获得14个具有双靶向潜力的化合物，我们对SEs1-14进行了后续检测，以探索它们是否具有双重靶向能力。
化合物SE-9对SOS1和EGFR双重抑制的试验
SE-9是一种高活性的SOS1和EGFR双抑制剂。
SE-9对前列腺癌PC-3细胞进展的影响
SE-9可以引起细胞凋亡和细胞周期阻滞，从而对PC-3细胞发挥有效的抗增殖活性。
SE-9对HUVECs管状形成及迁移能力的影响
与单个SOS或EGF抑制剂或两者的组合相比，SE-9对HUVECs的迁移和侵袭能力具有更强的抑制作用，说明SE-9能有效抑制HUVECs血管生成。
体内抗肿瘤活性
SE-9具有较强的体内抗肿瘤活性，且无明显的不良副作用。
结论：
前列腺癌需要新的疗法来解决耐药性、转移和毒性导致的抗癌疗效降低。作为一种强大的替代方案，多靶点药物为规避这些问题提供了新的见解。在这里，我们通过基于药效团的分子对接筛选，成功地鉴定了一个有效的化合物SE-9。在前列腺癌细胞PC-3中，我们发现SE-9对SOS1和EGFR以及它们的下游信号效应分子ERK和AKT都有显著的抑制活性。SE-9还表现出良好的抗增殖潜能，包括诱导G1期细胞周期阻滞和细胞凋亡，以及抑制血管生成和迁移。进一步的体内实验结果表明，SE-9显著抑制了PC-3移植瘤的生长，并且未观察到明显的毒性。综上所述，SE-9能有效靶向SOS1和EGFR，在体内外均具有良好的抗肿瘤活性。这些发现表明，SOS1/ EGFR双重靶向策略可以考虑在未来前列腺癌的药物开发中。